Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής ή Φυσιολογίας 2024
Το Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής ή Φυσιολογίας για το 2024 απονεμήθηκε από κοινού στους Victor Ambros, PhD, και Gary Ruvkun, PhD, για την ανακάλυψη των microRNA και τον ρόλο τους στη μεταμεταγραφική ρύθμιση των γονιδίων. Η πρωτοποριακή ανακάλυψη των Ambros και Ruvkun το 1993 αποκάλυψε ένα νέο και απρόσμενο μηχανισμό ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης. Η ερευνητική τους δραστηριότητα εστίασε στον τρόπο με τον οποίο τα microRNA ελέγχουν τη μετάφραση και την αποικοδόμηση του mRNA στο κυτταρόπλασμα. Σήμερα, γνωρίζουμε ότι υπάρχουν πάνω από χίλια γονίδια που κωδικοποιούν για διαφορετικά microRNA στους ανθρώπους, και ότι η ρύθμιση των γονιδίων από τα microRNA έχει καθολική εφαρμογή σε όλους τους πολυκύτταρους οργανισμούς.
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα») της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Γιάννης Ντάνασης, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Παθολόγος, Καθηγήτρια Θεραπευτικής Επιδημιολογίας Προληπτικής Ιατρικής) και Θάνος Δημόπουλος (τέως Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής) αναφέρουν ότι οι Ambros και Ruvkun υπήρξαν μακροχρόνιοι συνεργάτες από τη δεκαετία του 1980.
Κατά τη διάρκεια της μεταδιδακτορικής τους έρευνας, οι Ambros και Ruvkun ενδιαφέρθηκαν για τα γονίδια που ελέγχουν τον χρόνο ενεργοποίησης διαφορετικών γενετικών προγραμμάτων, διασφαλίζοντας ότι οι διάφοροι κυτταρικοί τύποι αναπτύσσονται τη σωστή στιγμή. Δύο μεταλλαγμένα στελέχη σκωλήκων C. elegans, το lin4 και το lin14, ήταν γνωστά για τα ελαττώματα που εμφάνιζαν στη χρονική ενεργοποίηση των γενετικών προγραμμάτων. Ο μεταλλαγμένος σκώληκας lin4 γίνεται μεγαλύτερος επειδή ένα αναπτυξιακό πρόγραμμα επαναλαμβάνεται. Ο μεταλλαγμένος lin14 παραλείπει στάδια και γίνεται μικρότερος.
Ο Ambros μελέτησε το lin4. Ξεκίνησε κλωνοποιώντας το γονίδιο, κάτι που του πήρε αρκετά χρόνια, και έδειξε ότι το lin4 παράγει ένα μικρό RNA που δεν κωδικοποιεί πρωτεΐνη. Έδειξε επίσης ότι το γονίδιο lin4 ρυθμίζει αρνητικά το lin14. Ωστόσο, ο μηχανισμός με τον οποίο η δραστηριότητα του lin14 αναστέλλεται παρέμενε άγνωστος. Την ίδια στιγμή, ο Ruvkun μελετούσε το lin14 και έδειξε ότι δεν είναι η παραγωγή του mRNA από το lin14 που αναστέλλεται από το lin4. Πειράματα αποκάλυψαν επίσης ότι ο αρνητικός έλεγχος περιλάμβανε το τελικό τμήμα του mRNA του lin14—μια περιοχή που δεν μεταφράζεται. Επιπλέον, διαγραφές αυτής της περιοχής κατάργησαν την επίδραση του lin4.
Οι δύο επιστήμονες συνέκριναν τα ευρήματά τους, κάτι που οδήγησε σε μια σημαντική ανακάλυψη. Η μικρή αλληλουχία του lin4 ταίριαζε με συμπληρωματικές αλληλουχίες στο κρίσιμο τμήμα του mRNA του lin14 στην τελική περιοχή. Τα εργαστήρια των Ambros και Ruvkun έδειξαν ότι το microRNA lin4 συνδέεται με το lin14, προσδένοντας στις συμπληρωματικές αλληλουχίες στο mRNA του, και εμποδίζει την παραγωγή της πρωτεΐνης lin14. Σε αυτό το σημείο ανακαλύφθηκε μια νέα αρχή ρύθμισης γονιδίων, μεσολαβούμενη από τα microRNA—ένας προηγουμένως άγνωστος τύπος RNA. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν το 1993 στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό “Cell”.
Τα δημοσιευμένα αποτελέσματα δεν αναγνωρίστηκαν αμέσως από την επιστημονική κοινότητα ως σημαντικά, καθώς θεωρήθηκε αρχικά ότι αφορούν μόνο στο C. elegans και πιθανώς ήταν άνευ σημασίας για τον άνθρωπο. Αυτή η αντίληψη άλλαξε το 2000 όταν η ομάδα του Ruvkun εντόπισε ένα δεύτερο microRNA, που κωδικοποιείται από το let7. Σε αντίθεση με το lin4, το γονίδιο let7 ήταν άκρως διατηρημένο και παρόν σε ολόκληρο το ζωικό βασίλειο. Αυτό άνοιξε τον δρόμο για περαιτέρω έρευνα και τα επόμενα χρόνια, εκατοντάδες διαφορετικά microRNA ταυτοποιήθηκαν.
Πηγή: Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ
Επιμέλεια: Γιώργος Σακκάς
GR-NON-01318